Diese große Fall-Kontroll-Studie ermöglicht neue Informationen zu den Hauptaspekten der Impfung gegen FSME: Impfbarrieren, VE und VBI. Der hohe Grad an Fall-Kontroll-Ähnlichkeit weist auf ein erfolgreiches Matching auf potenzielle Confounder hin. Der Anteil der vollständig geimpften Kontrollen liegt mit 24,1 % nur knapp über der Durchimpfungsrate in Baden-Württemberg (18,0 %) und Bayern (22,3 %).¹was auf ein geringes Risiko einer ausgeprägten Selektionsverzerrung für FSME-geimpfte Kontrollen hinweist, insbesondere gesundheitsbewusst.

Impfbarrieren

Fälle und Kontrollen waren in Bezug auf Impfbarrieren, aber auch andere Merkmale ähnlich, was diese Ergebnisse verstärkt. Kleine Gruppenunterschiede sollten nicht überinterpretiert werden, da aufgrund des retrospektiven Designs Erinnerungsverzerrungen auftreten können. Das Haupthindernis, die geringe Risikowahrnehmung, wurde von 50-75 % angegeben, was mit dem übereinstimmt³ und schwedische Berichte⁴. Zwar ist die Inzidenz von FSME mit 0,9 bis 1,9 Meldungen pro 100.000 Einwohner in Süddeutschland im Jahr 2021 gering¹. Obwohl einige Risikofaktoren für eine schwere FSME bekannt sind²⁰Eine Schweregradvorhersage ist jedoch auf individueller Ebene nicht möglich. Die Risikokommunikation könnte daher die 4- bis 9-fach höhere Dunkelziffer von (subklinischen) FSME-Infektionen hervorheben^23.24 und die begrenzte Möglichkeit vorherzusagen, wer an einer schweren Krankheit erkranken wird. Jüngste Forschungen haben außerdem einen höheren Anteil als bisher angenommen an symptomatischen FSME-Fällen mit mittelschwerer/schwerer Erkrankung gezeigt, selbst bei Kindern²⁰.

Die Angst vor unerwünschten Ereignissen nach der Impfung war das zweite Haupthindernis (~35 %). Angesichts der hervorragenden Sicherheit der beiden in Deutschland zugelassenen FSME-Impfstoffe²⁵, offenbart dieser Befund Fehlinformationen, die durch Informationskampagnen korrigiert werden könnten. Im Einklang mit der Kostenerstattung für die FSME-Impfung in Deutschland spielten die Kosten keine Rolle, im Gegensatz zu einer schwedischen Studie, in der diese Bedenken ebenso verbreitet waren wie die Wahrnehmung eines geringen Risikos⁴. Der wirksamste Weg, die niedrige FSME-Durchimpfungsrate in Deutschland zu erhöhen, wäre ein groß angelegtes Impfprogramm ähnlich dem in Österreich, das zu Durchimpfungsraten von über 80 % geführt hat. Bis ein solches Programm existiert, sollten die Bemühungen des öffentlichen Gesundheitswesens zur Verbesserung der Immunisierung Informationen über das FSME-Risiko, den möglichen Schweregrad sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen, insbesondere in Gebieten mit hoher Inzidenz, priorisieren.

Wirksamkeit des Impfstoffs

Die VE für ≥ 3 Dosen mit der letzten Dosis zum richtigen Zeitpunkt betrug 96,6 %. Bei Anwendung der Screening-Methode war die VE etwas niedriger (89,4–92,8 %). Die Ähnlichkeit mit den beiden Methoden weist darauf hin, dass Verwechslungen möglicherweise keine große Bedrohung für die Gültigkeit bei FSME VE darstellen. Somit ist das Screening-Verfahren zur Überwachung von FSME VE geeignet. Unsere VE-Ergebnisse lassen sich gut mit früheren Schätzungen vergleichen: 99 % VE für ≥ 3 Dosen in Österreich⁵95,4 % ≥ 4 Dosen in Süddeutschland⁸ und 98,9 % für ≥ 3 Dosen in Lettland⁸.

Die Therapietreue ist in Deutschland gering²⁶, was sich hier widerspiegelt bei 15,3 % der Kontrollpersonen mit ≥ 3 Dosen, aber fehlender Auffrischimpfung, gegenüber 24,1 % der Kontrollpersonen mit ≥ 3 Dosen plus Auffrischungsimpfung. VE bei „≥3 Dosen, nicht rechtzeitig, letzte Dosis vor ≤ 10 Jahren“ blieb mit 91,2 % hoch. Als die letzte Dosis > 5 bis 10 Jahre zurücklag, betrug die VE noch 82,4 %. Die Gesamt-VE ≥ 3 Dosen, einschließlich sowohl der pünktlichen als auch der letzten Dosis ≤ 10 Jahre, betrug 95,2 % und war in allen Altersgruppen stabil. VE sank auf 88,6 % für die letzte Dosis > 10 Jahre. Die Feststellung, dass VE bei ≥ 3 Dosen für ≤ 10 Jahre oder länger anhält, steht im Einklang mit Studien zur Seropersistenz, in denen in erster Linie erhöhte Seropositivitätsraten bei ≥ 4 Dosen nach 10 Jahren festgestellt wurden^27.28. Eine dauerhafte Immunität kann auch mit einer schnellen sekundären Antikörperantwort in Verbindung gebracht werden²⁷. Unsere Ergebnisse unterstützen die Verlängerung der Rückrufintervalle auf 10 Jahre auch in Deutschland, wie an anderer Stelle diskutiert.²⁷ und bereits in der Schweiz und in Finnland implementiert, ohne dass ein Anstieg des VBI beobachtet wurde²⁹.

VE für zwei Punktdosen (bis zu 1 Jahr, Ref.^30.31) war mit 82,9 % niedriger als zuvor mit 97,2 – 98,7 % gemeldet^5,8,32. Dieses Ergebnis wird durch eine geringe statistische Aussagekraft begrenzt: Wir haben vier „2-Dosen-auf-Zeit“-Fälle eingeschlossen; andere Studien enthielten in ähnlicher Weise 2 oder 11 solcher Fälle^8.32. Andere Erklärungen für unsere niedrigere Schätzung könnten eine fehlende Anpassung für Confounder in früheren Studien oder unterschiedliche Anteile falsch positiver geimpfter Fälle sein.

VE bei ≥ 3 Dosen war bei homologer Impfung oder heterologer Impfung ähnlich. Dies verstärkt, dass die Impfstoffe bei Bedarf austauschbar verwendet werden können.³³. Die Grundimmunisierung zu unregelmäßigen Zeiten hatte keinen negativen Effekt auf die VE. Unregelmäßiges Timing war üblich und unterstreicht die Relevanz der populationsbasierten VE-Forschung mit unvollkommenen realen Bedingungen, die einen Wissenstransfer in die Praxis ermöglichen.

Durchbruchinfektionen

Da die VBIs (2,9 % der Fälle) nicht räumlich gehäuft wurden, ist es unwahrscheinlich, dass die VBIs in Deutschland durch lokale Varianten des Virus verursacht werden, die sich der impfinduzierten Immunität entziehen. Der akute Schweregrad in unvollständig geimpften Fällen war derselbe wie in nicht geimpften Fällen, sogar <30 Tage seit der letzten Dosis, was keinen Hinweis auf ADE lieferte¹⁷. Der Befund einer höheren Schwere und Persistenz der Symptome bei VBI-Fällen im Vergleich zu ungeimpften Fällen kann teilweise durch das höhere VBI-Alter und die Prävalenz von Komorbidität erklärt werden, die bekannte Prädiktoren für den Schweregrad sind²⁰. Es ist wichtig zu beachten, dass Diagnosen bei FSME-Impfungen oft unzuverlässig sind¹⁸seit 57% der erneut getesteten Fälle¹⁹ ergab ein falsch positives Ergebnis. Da nur 4 unserer 17 VBIs validiert wurden, könnten einige der verbleibenden 13 als VBIs klassifizierten Fälle falsch positiv gewesen sein. Die Literatur ist widersprüchlich bezüglich des Schweregrades bei (teilweise) geimpften Fällen¹¹. Es gibt kleinere Berichte über schwerwiegendere FSME¹²sowie vergleichbarer klinischer Schweregrad bei VBI und stärkere zelluläre Immunantworten bei VBI¹³, im Vergleich zu ungeimpften Fällen. Größere Berichte von 54 österreichischen VBIs und 100 deutschen VBIs berichteten keine Hinweise auf einen höheren Schweregrad bei VBIs^10.14. Eine aktuelle österreichische Studie mit 206 VBI berichtete über eine größere Schwere von VBI^fünfzehn, der Artikel erwähnt jedoch nicht die diagnostische Validierung von VBI-Fällen, daher könnten falsch positive Fälle in die Stichprobe aufgenommen werden. Weitere Forschung zu diagnostisch validierten VBIs ist erforderlich.

Grenzen und Stärken

Zu den Einschränkungen gehört zunächst, dass die meisten Daten selbst gemeldet wurden. Wir erreichten eine hohe Qualität bei entscheidenden FSME-Impfvariablen, da die meisten Teilnehmer Impfausweise verwendeten. Rückruf-Bias kann jedoch retrospektiv bewertete Kovariaten wie riskantes Verhalten beeinflusst haben. Zweitens hängt die VE-Analyse von der zugrunde liegenden kausalen Struktur ab. Wir haben unseren DAG mit Experteninput sorgfältig entwickelt, um nach unserem Wissen die höchste Validität zu erreichen, und melden den vollständigen DAG und die Anpassungssätze für maximale Transparenz. Drittens war nur die Hälfte der geimpften Fälle diagnostisch validiert. Die hohe Falsch-Positiv-Rate von 57 % unter den gemeldeten Impffällen deutet darauf hin, dass einige der nicht validierten Impffälle möglicherweise falsch-positiv waren. Eine solche Fehlklassifizierung hätte einen konservativen Fehler in den EV-Schätzungen verursacht, so dass der wahre EV etwas höher sein könnte.

Die Stärken sind zunächst unser einzigartig detaillierter Datensatz und unsere große Stichprobengröße, die eine umfassende Analyse von VE auch in kleineren Schichten von beispielsweise heterologen Impfserien ermöglicht. Zweitens haben wir VE mit zwei methodisch unterschiedlichen Ansätzen bestimmt, die weitgehend ähnliche und robuste Ergebnisse lieferten. Die mit dem Fall-Kontroll-Ansatz ermittelte VE-Schätzung wird aufgrund der vollständigen Adjustierung für Störfaktoren als zuverlässiger angesehen. Drittens legt die VE-Berechnung für Deutschland mit einer Durchimpfungsrate im Bereich der meisten europäischen Länder nahe, dass die Ergebnisse international übertragbar sind.