Auf einen Blick:

• Kasper entdeckte die Sprache, in der Darmbakterien kommunizieren, um das Immunsystem zu trainieren.
• Seine Arbeit ebnet den Weg für die Entwicklung mikrobenbasierter Behandlungen für Autoimmunerkrankungen und andere immunvermittelte Erkrankungen.
• Der Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis ist Deutschlands renommierteste biomedizinische Auszeichnung.

Forscher an der Harvard Medical School Denis Kasper wurde mit dem Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis 2024 ausgezeichnet, Deutschlands renommiertester medizinischer Auszeichnung.

Mit dieser Auszeichnung werden Wissenschaftler geehrt, die wesentliche Beiträge in den Bereichen Immunologie, Krebsforschung, Hämatologie, Mikrobiologie und Chemotherapie geleistet haben – Bereiche, die durch die Arbeit von verändert wurden Paul Ehrlich, NobelpreisträgerDer deutsche Arzt-Wissenschaftler gilt als einer der Begründer der Immunologie und als Pionier der Chemotherapie.

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Der Preis, der im Rahmen einer Zeremonie am 14. März in Frankfurt verliehen wird, ist mit 120.000 Euro (ca. 130.000 US-Dollar) dotiert.

Kasper, William Ellery Channing-Professor für Medizin an der HMS, wird für seine transformativen Beiträge zur Aufklärung der Mechanismen gewürdigt, durch die Darmmikroben direkt und indirekt mit dem Immunsystem interagieren, um dessen gesunde Entwicklung sicherzustellen.

Kaspers Arbeit eröffnete ein dynamisches neues Forschungsgebiet und legte den Grundstein für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und anderen immunvermittelten Erkrankungen. Wichtig ist, dass seine Arbeit über eine einfache Assoziation hinausgeht und zum ersten Mal einen kausalen Zusammenhang zwischen einer bestimmten Darmmikrobe und der Reaktion des Immunsystems nachgewiesen hat.

„Dennis Kasper war der erste, der die Kommunikationskanäle im Superorganismus Mensch und seinem Mikrobiom erfolgreich entdeckte“, sagte Thomas Boehm, Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirats der Paul-Ehrlich-Stiftung. „Von ihm haben wir gelernt, welche Signale Darmbakterien in unserem Immunsystem nutzen, um für ein gesundes Gleichgewicht zwischen Aggression und der Dämpfung von Entzündungen zu sorgen. Dies wird erhebliche klinische Konsequenzen haben.

Lernen Sie die Sprache der Mikroben

Im menschlichen Dickdarm, dem Hauptdarm, leben etwa 10 Billionen Bakterien Teil von das menschliche Mikrobiom, alle Mikroorganismen, die den menschlichen Körper bewohnen. Immer mehr Beweise verdeutlichen die unzähligen Rollen, die diese Mikroorganismen für die menschliche Gesundheit spielen.

Doch wie genau Bakterien mit dem Immunsystem ihrer Wirte interagieren, ist noch immer kaum verstanden. Kaspers Forschung beleuchtete diese Wechselwirkung hauptsächlich mithilfe eines Mikroorganismus namens Bacteroides fragilis.

Er entdeckte zwei spezifische Moleküle, mit denen diese Darmmikrobe das Immunsystem ihres Wirts trainiert. Kaspers Forschung zeigte, dass die von der Mikrobe gesendeten chemischen Signale dazu dienen, das Immunsystem zu modulieren und es daran zu hindern, einen Angriff auf seine eigenen Gewebe und Organe zu starten.

B. zerbrechlich ist eine Bakterienart, die kurz nach der Geburt den menschlichen Darm besiedelt. Kasper begann Mitte der 1970er Jahre mit der Untersuchung dieses Penicillin-resistenten Bakteriums auf seine Rolle bei den oft tödlichen Infektionen, die typischerweise nach Verletzungen und anschließendem Eindringen in die normalerweise sterile Bauchhöhle auftreten.

Im intakten Darm hingegen B. zerbrechlich ist harmlos. Wofür?

Wie eine Mikrobe ihre Befehle erteilt

Um sich vor der Umwelt zu schützen, bilden manche Bakterien eine Kapsel. Kasper hat das herausgefunden B. zerbrechlichDiese Kapsel zeichnet sich durch außergewöhnliche Variabilität aus.

Während die meisten Bakterienkapseln aus einem einzigen Zuckermolekül bestehen, B. zerbrechlich kann acht verschiedene herstellen und zu neuen Designs kombinieren. Auf diese Weise erscheint es dem Immunsystem des Wirts in ständig wechselnder „Kleidung“ und entgeht der Erkennung.

Um dies zu tun, B. zerbrechlich verwendet in erster Linie den bei der Kapselherstellung am häufigsten verwendeten Zucker, den Kasper PSA nannte, ein großes Molekül, das aus bis zu 200 Einheiten von vier verschiedenen Zuckern besteht, die miteinander verbunden und mit einem Fettanker an der Kapselmembran befestigt sind.

Darüber hinaus entdeckte Kasper, dass PSA mit einer Klasse von Immunzellen namens dendritischen Zellen kommuniziert, die als Wächter fungieren und den Körper auf Krankheitserreger überwachen und dem Immunsystem signalisieren, wenn sie einen erkennen.

Kaspers Forschung zeigte, dass dendritische Zellen bakteriellen Zucker absorbieren, ihn verarbeiten und auf ihrer Oberfläche präsentieren und dadurch die Produktion bestimmter T-Zellen, der stärksten Immunzellen des Körpers, stimulieren.

Kaspers Arbeit zeigte, dass PSA dendritische Zellen dazu veranlassen kann, regulatorische T-Zellen – diejenigen, die dafür verantwortlich sind, dass das Immunsystem nicht überreagiert, um Selbsttoleranz sicherzustellen – zu stimulieren, ein wichtiges entzündungshemmendes Molekül namens Interleukin-10 zu produzieren. Damit hat Kasper die Signalwege, über die PSA diese immunmodulatorische Wirkung ausübt, im Detail entschlüsselt.

Diese Entdeckung definierte das wissenschaftliche Verständnis eines wichtigen Überwachungs- und Nachweiswegs in der Immunologie, des sogenannten MHC-II-Wegs, neu. Vor Kaspers Entdeckung ging man davon aus, dass dieser Mechanismus nur durch von außen eindringende Fremdproteine ​​aktiviert wird.

Kaspers Arbeit zeigte jedoch, dass eine ansässige Mikrobe, die bakterielle Zucker produziert, die er zwitterionische Polysaccharide nannte, diesen Weg ebenfalls aktivieren und für ein Gleichgewicht zwischen verschiedenen Arten von T-Zellen sorgen kann.

B. zerbrechlich steuert über das PSA-Molekül lebenslang die Reifung immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen im Wirt. Anschließend zeigte Kasper jedoch, dass die Mikrobe, wenn auch zeitlich begrenzt, ein weiteres Molekül nutzt, um die frühe Entwicklung des Immunsystems im Säuglingsalter zu regulieren.

Das Molekül, ein Lipid namens GSL-Bf717, ist eine fettähnliche Substanz, die in den Wochen und Monaten nach der Geburt die Proliferation natürlicher Killer-T-Zellen (NKT) hemmt. NKT kann dazu führen, dass das Immunsystem überreagiert und gegen seine eigenen Gewebe und Organe reagiert.

Das bakterielle Lipid weist strukturelle Ähnlichkeit mit Molekülen auf, die die NKT-Proliferation fördern. Aufgrund dieser Ähnlichkeit zeigte Kaspers Arbeit, dass dieses bakterielle Fettmolekül viele dieser NKT-fördernden Moleküle von ihren Bindungsstellen verdrängt und die Bildung eines übergroßen NKT-Pools verhindert.

Untersuchungen haben gezeigt, dass Mäuse, die als Neugeborene dem bakteriellen Lipid ausgesetzt waren, ein deutlich geringeres Risiko haben, eine Autoimmunerkrankung, Colitis ulcerosa, zu entwickeln.

Die entzündungshemmende Wirkung von B. zerbrechlich, oder ähnliche Moleküle, die von anderen Bakterien hergestellt werden, scheinen sich über den Darm hinaus auszudehnen. Diese Moleküle verhindern nicht nur chronische Darmentzündungen, sondern auch allergische Erkrankungen wie Asthma.

Kaspers Erkenntnisse lösten auch die Erforschung der Signalachse zwischen Darm und Gehirn aus. Neue Erkenntnisse deuten auf die Rolle dieses Bakterienzuckers bei der Bekämpfung des Abbaus der schützenden Myelinscheiden hin, die die Nervenfasern bedecken, ein Prozess, der bei Multipler Sklerose fehlschlägt.

Basierend auf einer Pressemitteilung der Goethe-Universität.